Sena seperti anak pemalu lainnya mulai sekolah menengah; dia hanya berusaha bertahan. Terus-menerus diintimidasi, dia terbiasa melarikan diri.
Bertahan dari sekolah menengah akan menjadi jauh lebih sulit setelah Hiruma, kapten tim sepak bola Amerika sekolah, menyaksikan kelincahan dan kecepatan Sena yang luar biasa saat melarikan diri dari beberapa pengganggu. Hiruma berencana untuk menjadikan Sena sebagai pemain belakang tim sekolahnya, The Devil Bats, dengan harapan hal itu akan mengubah nasib skuad dari menjadi bahan tertawaan liga sekolah menengah Jepang, menjadi penantang gelar.
Untuk melindungi pemain bintangnya yang berharga dari perekrut saingan, ia meminta Sena sebagai “sekretaris tim”, memberinya helm pelindung dan julukan “Eyeshield 21” untuk menyembunyikan identitasnya.
Devilbats akan berusaha untuk membuat jalan mereka ke Christmas Bowl, sebuah turnamen tahunan yang dihadiri oleh tim sepak bola terbaik di Jepang, dengan “Eyeshield 21” memimpin. Akankah mereka bisa memenangkan Christmas Bowl? Akankah Sena dapat berubah dari mahasiswa baru yang pemalu dan bertubuh kecil menjadi pemain bintang? Kenakan pembalut dan helm Anda untuk mencari tahu!
